NSF ditubuhkan oleh Akta Yayasan Sains Kebangsaan 1950.[6] Misi yang dinyatakan ialah "Untuk mempromosikan kemajuan sains, untuk memajukan kesihatan, kemakmuran, dan kebajikan negara, dan untuk mendapatkan pertahanan nasional." Skop NSF telah berkembang selama bertahun-tahun untuk memasukkan banyak bidang yang tidak dalam portfolio awalnya, termasuk ilmu sosial dan tingkah laku, kejuruteraan, dan pendidikan sains dan matematik. NSF adalah satu-satunya agensi persekutuan AS yang mempunyai mandat untuk menyokong semua bidang penyelidikan bukan perubatan.